Scream 5 disutradarai oleh Matt Bettinelli-Olpin dan Tyler Gillett, melanjutkan waralaba horor terkenal yang dimulai pada tahun 1996. Cerita dimulai 25 tahun setelah kejadian-kejadian mengerikan di kota Woodsboro, yang terjadi di film-film sebelumnya. Pembunuh bertopeng Ghostface kembali muncul, namun kali ini dengan tujuan yang berbeda: mereka menargetkan kelompok remaja yang memiliki hubungan dengan para korban sebelumnya.

Sam Carpenter, seorang wanita muda yang kembali ke Woodsboro, menjadi pusat perhatian setelah pembunuhan brutal terjadi di kota tersebut. Dia adalah anak dari Billy Loomis, salah satu pembunuh terkenal dari masa lalu. Sam berusaha mengungkap identitas pembunuh tersebut, sementara dia dibantu oleh teman-temannya, termasuk Tara, adiknya yang menjadi korban pertama dari Ghostface kali ini.

Seiring dengan terungkapnya misteri di balik serangkaian pembunuhan tersebut, beberapa karakter lama dari film pertama seperti Sidney Prescott, Dewey Riley, dan Gale Weathers kembali untuk membantu mengatasi ancaman baru ini. Film ini memainkan elemen metahor dalam genre horor, sering kali mengomentari konvensi-konvensi yang ada dalam film slasher, dengan penuh aksi, ketegangan, serta kejutan-kejutan yang tak terduga.

Scream 5 tetap mempertahankan campuran antara horor dan satire yang membuatnya begitu khas, serta memberikan nuansa baru untuk generasi penonton baru sambil merayakan warisan film pertama.