Project Hail Mary mengisahkan seorang guru sains yang tiba-tiba terbangun sendirian di dalam sebuah pesawat luar angkasa, tanpa ingatan jelas tentang siapa dirinya dan bagaimana ia bisa berada di sana. Perlahan, ingatannya kembali dan ia menyadari bahwa ia adalah bagian dari misi terakhir umat manusia untuk menyelamatkan Bumi dari ancaman kosmik yang dapat memusnahkan kehidupan.

Dalam upaya memahami situasi, ia menemukan bahwa matahari mulai kehilangan energinya akibat fenomena misterius yang menyebar ke berbagai sistem bintang. Sebagai satu-satunya orang yang mampu menjalankan misi tersebut, ia harus mengandalkan kecerdasan, logika, dan keberanian untuk menemukan solusi sebelum waktu habis. Kesendirian di luar angkasa menjadi tantangan tersendiri yang menguji mental dan emosinya.

Perjalanannya berubah ketika ia bertemu dengan makhluk cerdas dari peradaban lain yang menghadapi ancaman serupa di planetnya. Meskipun berasal dari dunia yang sangat berbeda, keduanya membentuk kerja sama yang tidak biasa, saling berbagi pengetahuan dan kepercayaan demi tujuan yang sama—menyelamatkan kehidupan di alam semesta.

Film ini menghadirkan perpaduan antara sains, petualangan, dan emosi yang mendalam. Project Hail Mary mengeksplorasi tema pengorbanan, persahabatan lintas spesies, dan kekuatan harapan di tengah situasi yang hampir mustahil. Pada akhirnya, kisah ini menegaskan bahwa bahkan dalam kesendirian, manusia mampu menemukan cara untuk bertahan dan menyelamatkan masa depan.