21 Jump Street mengikuti dua polisi muda, Morton Schmidt dan Greg Jenko, yang ditugaskan untuk menyamar di sekolah menengah atas sebagai bagian dari program rahasia kepolisian. Misi mereka adalah menyelidiki dan membongkar sindikat narkoba yang menyebar di kalangan pelajar. Keduanya yang dulunya memiliki pengalaman sekolah yang sangat berbeda, kini harus kembali bersekolah dengan identitas baru sebagai remaja, di mana mereka terjebak dalam dunia yang penuh dengan tekanan sosial dan kesulitan beradaptasi.

Schmidt, yang dulu dikenal sebagai anak yang canggung dan nerd, kini harus menyamar sebagai remaja populer, sementara Jenko, seorang atlet yang dulunya sangat populer, merasa kesulitan menyesuaikan diri dengan dunia akademik. Mereka berdua segera menyadari bahwa peran mereka di sekolah kali ini sangat berbeda dari masa remaja mereka, dan tantangan mereka tidak hanya datang dari penyelidikan, tetapi juga dari hubungan yang harus mereka bangun kembali dengan lingkungan sekolah yang sudah berubah.

Kombinasi dari kesulitan beradaptasi dengan dunia remaja modern dan tugas menyamar yang penuh risiko membuat Schmidt dan Jenko harus bekerja sama dengan cara yang tidak pernah mereka bayangkan. Mereka mulai menyelidiki sindikat narkoba yang beredar di sekolah, namun justru terjebak dalam situasi yang semakin rumit ketika mereka mengetahui bahwa narkoba yang beredar memiliki dampak yang lebih besar daripada yang mereka kira. Semakin mereka menyelidiki, semakin banyak rintangan yang mereka hadapi, termasuk masalah personal yang muncul akibat perbedaan mereka sebagai teman dan penyelidik.

Dengan banyaknya aksi, komedi, dan momen emosional, 21 Jump Street menawarkan kisah yang menghibur tentang dua detektif muda yang terjebak dalam dunia yang tidak mereka kenali. Mereka harus belajar untuk bekerja sama, mengatasi perbedaan, dan menghadapi dunia remaja yang penuh dengan tantangan, sambil berusaha menghentikan kejahatan yang bersembunyi di balik dinding sekolah.