Megamind vs. The Doom Syndicate melanjutkan petualangan Megamind, mantan penjahat yang kini berusaha menjadi pahlawan. Ketika sebuah kelompok penjahat baru yang dikenal sebagai Doom Syndicate muncul, mengancam kota Metro City dengan rencana jahat mereka, Megamind harus menghadapi tantangan besar.

Bersama teman-temannya, termasuk Roxanne Ritchi dan Minion, Megamind berusaha untuk menghentikan Doom Syndicate yang dipimpin oleh sosok misterius dengan kekuatan luar biasa. Dalam upaya untuk menggagalkan rencana mereka, Megamind belajar tentang kerja sama, tanggung jawab, dan arti sebenarnya dari menjadi pahlawan.

Dengan humor khas dan aksi yang mendebarkan, film ini menampilkan perjuangan Megamind untuk membuktikan bahwa bahkan mantan penjahat dapat berubah dan melakukan hal-hal baik. Akankah Megamind berhasil mengalahkan Doom Syndicate dan melindungi kota yang dicintainya?