Millicent Simmonds memulai karier aktingnya pada usia muda dan dikenal luas melalui peran-perannya yang kuat dan representatif. Pada tahun 2017, ia membintangi film drama Wonderstruck, yang mengisahkan dua anak yang terhubung melalui waktu dan ruang. Perannya sebagai Rose membawanya menjadi aktris tuna rungu pertama yang dinominasikan untuk Critics’ Choice Award.

Pada tahun 2018, Simmonds berperan sebagai Regan Abbott dalam film horor A Quiet Place, yang disutradarai oleh John Krasinski. Film ini mengisahkan sebuah keluarga yang harus hidup dalam keheningan untuk menghindari makhluk pemangsa yang berburu berdasarkan suara. Perannya sebagai Regan, seorang gadis tuna rungu, mendapat pujian kritikus dan penonton.

Simmonds kembali memerankan Regan dalam sekuel A Quiet Place Part II (2020), yang juga mendapat sambutan positif. Pada tahun 2023, ia membuat debut Broadway-nya dalam drama Grey House, di mana ia berperan sebagai Charlie Serrano. Peran ini menampilkan penggunaan ASL secara autentik di panggung teater.