Michael Keaton lahir di sebuah keluarga besar di Pennsylvania. Ia adalah anak bungsu dari tujuh bersaudara dalam keluarga kelas menengah dengan ayah yang bekerja sebagai insinyur sipil dan ibu seorang ibu rumah tangga. Keaton memutuskan untuk menggunakan nama panggungnya untuk menghindari kebingungan dengan aktor Michael Douglas.
Ia menjadi terkenal sebagai Batman dalam film arahan Tim Burton, Batman (1989), dan Batman Returns (1992). Keaton menghidupkan kembali kariernya dengan peran dalam Birdman (2014), yang mendapatkan pujian kritis. Sebagai Vulture dalam Spider-Man: Homecoming (2017), Keaton membuktikan dirinya sebagai aktor yang serbaguna, mampu berperan dalam berbagai genre dengan kemampuan akting yang memikat.