Maya Erskine dikenal luas berkat serial komedi PEN15 (2019–2021) yang ia ciptakan dan bintangi bersama Anna Konkle. Dalam serial ini, mereka memerankan versi fiksi dari diri mereka sendiri saat berusia 13 tahun, yang mendapat pujian kritis dan beberapa nominasi Emmy. Pada tahun 2024, Erskine membintangi serial Mr. & Mrs. Smith versi Amazon Prime sebagai Jane Smith, peran yang sebelumnya dimainkan oleh Angelina Jolie. Perannya ini memberinya nominasi Emmy untuk Aktris Utama Terbaik dalam Serial Drama.

Maya Erskine juga dikenal karena keterlibatannya dalam teater, termasuk dengan East West Players dan Geffen Playhouse. Ia telah tampil dalam berbagai film dan serial televisi, termasuk Man Seeking Woman, Betas, dan Blue Eye Samurai.