Lizzy Caplan lahir pada 30 Juni 1982 di Los Angeles, California. Ia dibesarkan dalam keluarga Yahudi Reformis dan kehilangan ibunya karena kanker saat berusia 13 tahun, sebuah pengalaman yang membentuk keteguhan dirinya. Sejak remaja, Caplan sudah tertarik pada dunia seni peran dan memilih fokus mengejar karier akting tanpa menempuh pendidikan kuliah formal.

Kariernya dimulai lewat serial kultus Freaks and Geeks (1999–2000), namun perhatian besar datang ketika ia memerankan Janis Ian dalam film remaja populer Mean Girls (2004). Peran tersebut menjadikannya ikon karakter “outsider” yang cerdas dan penuh sindiran, membuka jalan ke berbagai proyek televisi dan film.

Di televisi, Caplan meraih pujian kritis berkat perannya sebagai Virginia Johnson dalam Masters of Sex (2013–2016), yang memberinya nominasi Emmy. Ia juga tampil di serial Party Down, Castle Rock, Fleishman Is in Trouble, dan Fatal Attraction. Di layar lebar, Caplan membintangi film seperti Cloverfield (2008), 127 Hours (2010), Hot Tub Time Machine (2010), The Interview (2014), Now You See Me 2 (2016), dan Allied (2016).

Selain sebagai aktris, Caplan juga dikenal sebagai produser dan pengisi suara dalam beberapa proyek animasi. Ia sering memilih peran-peran non-konvensional, sehingga citranya melekat sebagai ikon komedi gelap dan drama psikologis. Dalam kehidupan pribadi, ia menikah dengan aktor Tom Riley pada 2017 dan memiliki seorang anak, menjadikan keseimbangan antara karier dan keluarga sebagai bagian penting dari perjalanan hidupnya.