Joan Mary Cusack lahir pada 11 Oktober 1962 di New York City, Amerika Serikat, dan dibesarkan di Chicago, Illinois. Ia adalah anak kedua dari lima bersaudara dalam keluarga yang sangat terlibat dalam dunia seni; ayahnya, Dick Cusack, adalah seorang aktor dan pembuat film dokumenter, sementara ibunya, Ann Paula “Nancy” Cusack, adalah mantan guru matematika dan aktivis politik. Saudaranya, John Cusack, juga merupakan aktor terkenal.

Joan menempuh pendidikan di Universitas Wisconsin–Madison, di mana ia lulus dengan gelar Sarjana Bahasa Inggris pada tahun 1984. Karier aktingnya dimulai dengan peran-peran kecil dalam film seperti “My Bodyguard” (1980) dan “Sixteen Candles” (1984). Ia kemudian menjadi anggota pemeran “Saturday Night Live” pada musim 1985–1986. Perannya dalam film “Working Girl” (1988) dan “In & Out” (1997) memberikannya nominasi Academy Award untuk Aktris Pendukung Terbaik. Selain itu, Joan dikenal luas sebagai pengisi suara Jessie dalam seri film animasi “Toy Story”.