Isaiah Saxon memulai kariernya di dunia film dan animasi sebagai co-founder dari studio Encyclopedia Pictura pada tahun 2004 bersama Sean Hellfritsch dan Daren Rabinovitch. Studio ini dikenal dengan karya-karya inovatif dalam pembuatan video musik, film pendek, dan iklan yang menggabungkan teknik animasi, puppetry, dan efek khusus secara manual. Beberapa video musik yang disutradarai oleh Saxon antara lain “Wanderlust” untuk Björk, “Knife” untuk Grizzly Bear, dan “Boys Latin” untuk Panda Bear, yang semuanya meraih berbagai penghargaan, termasuk Video of the Year dari D&AD dan UK Music Video Awards.

Pada tahun 2012, Saxon bersama Zach Klein, Andrew Sliwinski, dan Daren Rabinovitch mendirikan DIY.org, sebuah komunitas online yang memungkinkan anak-anak di seluruh dunia untuk belajar keterampilan dan berbagi kreativitas mereka. Saxon menjabat sebagai Chief Creative Officer dari perusahaan ini hingga tahun 2014. Selain itu, pada tahun 2018, Cartoon Network merilis pilot serial animasi DIY, yang merupakan perluasan dari dunia DIY.org.

Pada tahun 2025, Isaiah Saxon melakukan debut penyutradaraannya dalam film fitur berjudul The Legend of Ochi, sebuah film petualangan fantasi yang diproduksi oleh A24. Film ini dibintangi oleh Helena Zengel, Finn Wolfhard, Emily Watson, dan Willem Dafoe. Saxon juga menulis skenario dan memproduksi film ini melalui Encyclopedia Pictura. Film ini menampilkan penggunaan teknik praktis seperti puppetry dan animatronik, serta sinematografi yang memanfaatkan lensa Baltar asli dari tahun 1930-an untuk menciptakan suasana vintage yang khas.