Lollo Franco memulai kariernya di dunia teater pada tahun 1970 di kota kelahirannya, Palermo. Sejak saat itu, ia telah terlibat dalam berbagai produksi teater, sering kali mengambil peran sebagai aktor, sutradara, dan penulis naskah. Pada paruh kedua tahun 1970-an, ia sering bekerja sama dengan Renato Rascel dalam produksi teater. Mulai dekade berikutnya, ia memimpin berbagai inisiatif budaya yang diselenggarakan oleh teater-teater di Palermo, terkadang menjabat sebagai direktur artistik.

Debutnya di dunia film terjadi pada tahun 1997 melalui film I Grimaldi, di mana ia memerankan karakter pria Sisilia yang penuh kecurigaan dan tanpa belas kasihan. Karakter semacam ini menjadi ciri khas perannya dalam film dan televisi berikutnya, baik dalam genre drama maupun komedi. Kemampuannya untuk memerankan karakter dengan ketegasan atau ironi membuatnya sering diminta untuk memainkan peran serupa dalam berbagai produksi.

Pada tahun 2012, Lollo Franco memperoleh pengakuan lebih luas ketika ia memerankan hakim terkenal Paolo Borsellino dalam film televisi Vi perdono ma inginocchiatevi. Peran ini menunjukkan kemampuannya dalam menghidupkan tokoh-tokoh bersejarah dengan kedalaman dan empati.